段树民课题组发现胶质递质ATP对海马神经环路的差异性调控作用

2017年1月27日，Nature系列子刊《Nature Communication》在线发表了浙江大学段树民课题组题为 “Glia-derived ATP inversely regulates excitability of pyramidal and CCK-positive neurons”的文章。该研究发现星型胶质细胞对不同类型神经元的兴奋性具有不同的调节作用，这一作用是由ATP介导的。从而揭示了ATP作为一种胶质递质在介导神经元-胶质细胞网络相互作用中的新功能，对深入理解胶质细胞的生理功能具有重要意义。

星型胶质细胞是大脑中数量最多的一类细胞，在突触形成、神经元代谢和调节胞外离子和递质平衡中发挥着重要作用。在生理情况下，胶质细胞可以响应神经元的活动，并且释放多种被称作胶质递质的活性物质对神经元的活动进行调节。段树民实验室早期的研究表明胶质细胞释放的ATP在调节神经元突触传递和可塑性中起着重要的作用，然而，ATP对神经元兴奋性的直接影响及其机制尚不清楚。同时，胶质细胞对神经环路不同亚型的神经元是否具有差异性调控作用以及相应的机制尚未有报导。

在该研究中，段树民课题组的研究人员在海马CA1区的星型胶质细胞中特异性的表达了一种光敏感通道(Channelrodopsin-2)来操控胶质细胞的兴奋性，通过这种方法他们直接观察到了伴随蓝光刺激下的胶质细胞胞内钙离子浓度和胞外ATP浓度的升高，与之对应的是兴奋性神经元动作电位发放频率的降低，但CCK阳性抑制性神经元动作电位发放频率却升高，而其它类型的抑制性神经元的活动则不受影响。进一步研究造成这种差异性调控的机制时，他们发现ATP及其代谢产物腺苷通过激活兴奋性神经元上的腺苷A1受体使得一种G蛋白偶联的内向整流型钾通道(GIRK)开放，进而使其膜电位超极化，神经元兴奋性降低。对于CCK阳性抑制性神经元，ATP则采取了一种完全不同的策略，它通过激活CCK神经元上的P2Y1受体使得一种在静息状态下开放的双孔钾通道(K2P)关闭，进而使其膜电位去极化，神经元兴奋性升高。有意思的是，尽管ATP对这两类神经元的兴奋性具有相反的调节作用，但对于整个海马神经元微环路的调节作用却是一致的：通过降低兴奋性神经元的兴奋性和增加抑制性神经元的兴奋性，使得整个环路的兴奋性降低。该研究工作表明，胶质细胞对神经环路具有复杂而精细的差异性调控作用，胶质细胞来源的ATP对各种病理生理情况下海马环路兴奋性升高具有平衡稳定作用，在抑制海马环路过度兴奋中发挥着重要作用，提示ATP具有潜在的神经保护作用及药用价值。

该研究由段树民课题组博士生谭志兵和刘钰合作完成，受到科技部973项目、国家自然科学基金以及浙江省自然科学基金的资助。

Tan, Z. et al. Glia-derived ATP inversely regulates excitability of pyramidal and CCK-positive neurons. Nat. Commun. 8, 13772 doi: 10.1038/ncomms13772 (2017).

Abstract:

Astrocyte responds to neuronal activity with calcium waves and modulates synaptic transmission through the release of gliotransmitters. However, little is known about the direct effect of gliotransmitters on the excitability of neuronal networks beyond synapses. Here we show that selective stimulation of astrocytes expressing channelrhodopsin-2 in the CA1 area specifically increases the firing frequency of CCK-positive but not parvalbumin-positive interneurons and decreases the firing rate of pyramidal neurons, phenomena mimicked by exogenously applied ATP. Further evidences indicate that ATP-induced increase and decrease of excitability are caused, respectively, by P2Y1 receptor-mediated inhibition of a two-pore domain potassium channel and A1 receptor-mediated opening of a G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel. Moreover, the activation of ChR2-expressing astrocytes reduces the power of kainate-induced hippocampal ex vivo gamma oscillation. Thus, through distinct receptor subtypes coupled with different K+ channels, astrocyte-derived ATP differentially modulates the excitability of different types of neurons and efficiently controls the activity of neuronal network.